10,000 Bullets segue Crow, un sicario che vive in Irlanda e lavora per il sindacato criminale con sede a Roma noto come la Famiglia Tonio. Crow possiede l'abilità speciale da pistolero, che gli permette di rallentare il tempo. Ha ereditato questo tratto da sua madre defunta, una potente indovina che fu assassinata quando Crow era molto giovane. Dopo essere stato accolto dal capomafia Papa Tonio, Crow viene istruito a ottimizzare le sue abilità da un altro sicario di nome Judas, fuggitivo dalla Francia. Crow spera di vendicare un giorno la persona responsabile della morte di sua madre. Il protagonista è affiancato dalla giovane Alice, un'inglese di origine tedesca che fugge dalla custodia dopo la morte del nonno, ufficiale dell'esercito.