Kei e Yumi prendono il ruolo di nuovi eroi. La loro missione è catturare tutte le 400 scimmie. Puoi controllare sia Kei che Yumi. Il gameplay consiste nell'usare diversi metodi e armi per catturarle tutte. Il gioco presenta molti livelli con temi differenti, come un Castello Stregato, un livello di corsa, ambientazioni nella giungla, studi televisivi e altre ambientazioni. Puoi rallentare gli animali con vari oggetti, come una mazza stordente o una fionda, e poi catturarli con una rete. Nuove nella serie sono le abilità di morphing, otto in tutto. Puoi trasformarti in vari personaggi, come un cavaliere e compiere un potente attacco, oppure come un pistolero e sparare in stile sparatutto, oppure come un ninja e correre lungo i muri. Puoi anche utilizzare veicoli come una macchina da corsa per abbattere le scimmie. Altre caratteristiche sono la Monkeypedia familiare e il mini-gioco sbloccabile Mesal Gear Solid (una parodia di Metal Gear Solid).