Ambientato tra gli episodi 17 e 18 dell'anime, il gioco inizia con i fratelli Elric (piuttosto riluttanti a essere scortati dal Maggiore Alex Louis Armstrong) diretti verso Central City in treno. Mentre Ed geme, Al consola e Armstrong sfodera i muscoli, il treno viene improvvisamente attaccato da terroristi. Lo scontro si conclude con un treno distrutto e i fratelli nella città di New Heissgart, alla ricerca di un passaggio per Central. Lì incontrano una ragazza di nome Armony e apprendono di più sul Philosopher's Catalyst, un oggetto quasi potente quanto la Philosopher's Stone stessa, ma usato per aumentare l'efficienza dell'alchimia. Il Philosopher's Catalyst sembra essere direttamente collegato alle chimere furiose che vagano in giro, a una forza militare fuorilegge e al raduno di alchimisti in città. I fratelli Elric scoprono presto che la loro semplice missione per un treno si trasforma in molto di più man mano che scoprono di più sul Catalyst e sui misteri oscuri che lo circondano.