Il gioco è ambientato in un'epoca di colonizzazione dello spazio in cui l'Impero di Helghan si è ripreso dalla sconfitta nella Prima Guerra Extrasolare e ha lanciato una blitzkrieg contro il pianeta colonia ISA Vekta. Le piattaforme orbitali di Difesa Strategica (SD) di Vekta fallirono durante l'assalto iniziale, permettendo agli Helghast di far sbarcare sulla superficie sciami di soldati. Questo rende ancora più difficile per le forze ISA in inferiorità numerica. Nel gioco, gli Helghast sono una fazione di discendenti umani che colonizzarono il pianeta Helghan molte generazioni fa. L'ambiente ostile del pianeta costrinse gli Helghast ad adattarsi e a mutare talmente tanto da non poter più essere considerati umani. Sono più forti, più veloci e più resilienti dei loro cugini, e nutrono un odio ardente verso l'umanità. Ad eccezione di un piccolo numero di Helghast di sangue misto, dei pochi comandanti nati dall'élite sociale e di alcuni soldati addestrati, hanno tutti bisogno di una maschera antigas e di un serbatoio di trattamento dell'aria che crea aria simile a quella dell'atmosfera del pianeta Helghan per lunghi periodi lontano dal pianeta. Senza preparazione, in inferiorità numerica e di fuoco, l'unica speranza di Vekta è affidata a un'unità d'élite composta da quattro soldati che cambieranno le sorti della guerra. Mentre la guerra culminante imperversa su Vekta, Templar si allea con le truppe ai margini di Vekta City, respingendo disperatamente ondate infinite di assalti assedianti provenienti dalle imponenti forze Helghast, ma le truppe sono infine spinte a una ritirata difensiva.