Soul Reaver 2 è ambientato in Nosgoth, una terra immaginaria con elementi fantasy. Nel primo gioco della serie, Blood Omen: Legacy of Kain, il vampiro Kain intraprende un viaggio per ripristinare i Pilastri di Nosgoth — nove edifici soprannaturali strettamente legati alla salute della terra, ma che diventano corrotti. Durante la sua avventura, Moebius, un mago manipolatore, induce Kain a orchestrare la distruzione della razza vampirica: Kain rimane l'ultimo vampiro sopravvissuto a Nosgoth. Dopo aver restaurato otto dei Pilastri, Kain scopre che sarebbe necessario sacrificare la propria vita per ripristinare quello finale corrotto. Rendendosi conto che la sua morte avrebbe assicurato l'annientamento della sua specie, rifiuta di uccidersi. Questo provoca il crollo dei Pilastri e condanna il mondo a una decadenza eterna, ma permette a Kain di rimanere in vita e di far rinascere la razza vampirica. Nel periodo di Soul Reaver, 1500 anni dopo, Kain è un imperatore dispotico, i suoi vampiri dominano la terra, e Nosgoth è sull'orlo del collasso. Il Vecchio Dio, un'entità simile a un demiurgo, si nasconde sotto Nosgoth e controlla il ciclo della reincarnazione; i vampiri, la cui immortalità biologica si oppone alla sua dottrina, sono i suoi nemici. In Soul Reaver, Raziel—il luogotenente di Kain—viene messo a morte da Kain, ma il Vecchio Dio lo resuscita e lo incita a vendicarsi. Attraversando la landa desolata e uccidendo i vampiri, Raziel affronta Kain, che lo aggredisce con la spada Soul Reaver, incantata con uno spirito che assorbe le anime delle sue vittime. Soul Reaver si frantuma quando colpisce Raziel, e lo spirito della lama si lega al suo braccio. I suoi motivi rimangono misteriosi: Kain tenta Raziel attraverso un portale temporale nel passato di Nosgoth. In Soul Reaver 2, è stabilito che, in Nosgoth, il fatalismo è una realtà: la storia è immutabile e ogni individuo è soggetto al destino. Raziel, a causa del suo destino paradossale, è l'unica eccezione a questa regola: la sua presenza permette di innescare paradossi temporali, alterando la storia per il meglio o per il peggio. Kain fa affidamento sul libero arbitrio di Raziel nel tentativo di ingannare Moebius e risolvere il dilemma che affrontò in Blood Omen, auspicando infine che i Pilastri ripristinati e la razza vampirica possano coesistere in futuro. Soul Reaver 2 si apre con Raziel che emerge dal salto temporale e viene accolto da Moebius, giunto in un'era di 30 anni prima degli eventi di Blood Omen. Due ulteriori epoche temporali, 100 anni dopo e 500 anni prima di Blood Omen, sono anch'esse esplorate man mano che la storia progredisce.