Due anni dopo gli eventi di Shadow Moses Incident, Solid Snake e Otacon, che lavorano per Philanthropy, ricevono informazioni su un nuovo tipo di Metal Gear trasportato attraverso il Hudson River. Mentre Snake sale a bordo della petroliere, questa viene sequestrata da un gruppo di mercenari russi guidati da Revolver Ocelot, intenzionati a rubare il nuovo Metal Gear. Avanti veloce al 2009: il giocatore prende il controllo di Raiden, un agente alle prime armi che opera su ordine del Colonnello, apparentemente un membro di una unità di Foxhound riformata. Il suo incarico iniziale è infiltrarsi nell'impianto di bonifica offshore Big Shell e salvare il Presidente degli Stati Uniti d'America, che è stato rapito dai membri di un'organizzazione terroristica nota come Sons of Liberty. Tuttavia, la situazione si complica sempre di più poiché quasi tutti coloro con cui Raiden comunica sembrano nascondere qualcosa, e risulta difficile distinguere tra amico e nemico...