Metal Slug 6 ritorna all'alleanza ribelle-marziana presente in Metal Slugs 2, X e 3, ma su una scala molto più ampia. Invece di ripetere gli eventi dei giochi precedenti in cui i Marziani rompono l'alleanza e i Ribelli assistono il giocatore a turno, ora il giocatore si allea con i Ribelli e i Marziani per combattere una minaccia ancora più grande. Metal Slug 6 introduce una nuova meccanica di gioco chiamata 'Weapon Stock System'. Due potenziamenti d'arma possono ora essere portati contemporaneamente. I giocatori possono passare tra le due armi, oppure riporle entrambe a favore dell'arma predefinita. Quando si ottiene un nuovo potenziamento d'arma, esso occuperà automaticamente lo slot inattivo, oppure, se entrambi sono riposti, sostituirà l'arma meno recente tra le due. Il punteggio è ora moltiplicato per potenze di 2. Più velocemente vengono uccisi i nemici, più alto è il potere, come mostra una barra in fondo allo schermo. Quando compare 'Max', i nemici e gli oggetti distruttibili lasceranno cadere monete per un punteggio extra elevato.