Il gioco inizia con Karin Koenig, una tenente dell’esercito tedesco durante la Prima Guerra Mondiale, che si dirige verso la città di Domremy insieme a un inquisitore del Vaticano, Nicolas «Nicolai» Conrad, per scacciare un demone lì. Quando arrivano, il demone si rivela essere Yuri dal gioco precedente. Nicolai lancia una maledizione su Yuri; questa indebolisce gravemente Yuri, ma rivela anche Nicolas come membro dei Sapientes Gladio, una fazione di incantatori oscuri che mirano alla dominazione del mondo. Yuri riesce a scappare con Karin e costruiscono un piccolo gruppo di alleati per ostacolare il piano di Nicolas. Nicolai, figlio bastardo dello zar Nicolas II, spera di prendere il controllo della Russia con l’aiuto di Rasputin, attuale leader dei Sapientes Gladio. Yuri riesce a ritrovare la sua forza con l’aiuto di un ex incantatore dei Sapientes Gladio, Jovis, anche se la sua memoria è ancora influenzata dalla maledizione di Nicolai. Il gruppo poi trova e sconfigge Rasputin e Nicolas. Prima che Nicolai possa essere ucciso, però, viene salvato da Kato, un inviato giapponese e vecchio amico di Yuri, e portato in Giappone. In Giappone, il gruppo rintraccia Nicolai in un laboratorio di ricerca, dove è posseduto da un demone. Dopo aver scoperto dove si trova, lo seguono, ma non prima che la moglie di Kato venga uccisa. Disperato, Kato tenta di rifare il mondo usando la propria magia, costringendo Yuri e il suo gruppo a metterlo giù. Il gioco ha due finali possibili. Nel finale «cattivo», la personalità e i ricordi di Yuri sono cancellati dalla maledizione di Nicolai, e trascorre il resto della vita sotto le cure di Roger Bacon, suo vecchio amico. Nel finale «buono», Yuri sceglie di morire in modo da non perdere i suoi ricordi e la sua personalità a causa della maledizione. Si ritrova quindi all’inizio del gioco precedente. In entrambi i finali, Karin viaggia indietro nel tempo fino al 1887 e si scopre che è Anne, la madre di Yuri.