La storia di Shadow of the Colossus inizia mentre Wander entra nella terra vietata, attraversando il lungo ponte all'ingresso sul suo cavallo, Agro. Secondo Lord Emon, più avanti nel gioco, prima di entrare nella terra vietata Wander aveva rubato una spada antica, l'unica arma in grado di sconfiggere i colossi della terra vietata. Guidato al maestoso Shrine of Worship al centro della regione, Wander porta con sé il corpo di una fanciulla di nome Mono. Un attimo dopo, diverse creature simili a ombre con forme umanoidi appaiono e si preparano ad attaccare Wander, ma lui le scaccia facilmente con un'onda della spada antica in suo possesso, che emette forti raggi di luce. Dopo aver sconfitto le creature ombra, la voce dell'entità disincarnata nota come "Dormin" echeggia dall'alto, esprimendo sorpresa per il fatto che Wander possieda l'arma. Wander chiede che Dormin riporti indietro l'anima di Mono nel suo corpo, cosa che afferma potrebbe essere possibile, ma solo se i sedici idoli che costeggiano la sala del tempio vengono distrutti. Spiega che questo compito può essere compiuto solo usando la spada antica per uccidere sedici colossi situati in tutto il paese. Ognuno contiene una porzione dell'essenza di Dormin, anche se questo non viene rivelato fino a tardi nel gioco. Nonostante un avvertimento di Dormin secondo cui potrebbe dover pagare un prezzo molto alto per riportare Mono in vita, Wander parte per cercare i colossi e distruggerli. In una sequenza che segue l'uccisione dell'ottavo, si nota chiaramente il deteriorarsi del corpo di Wander — la pelle che diventa pallida, i capelli più scuri e delle striature scure che gli si allungano sul viso. Dopo la morte del dodicesimo colosso, viene rivelato al giocatore che Wander è inseguito da un gruppo di guerrieri guidati da Emon. Incoraggiato dall'avvertimento di Dormin, Wander si dirige presto a sconfiggere il sedicesimo e ultimo colosso. Mentre si dirige verso questo confronto, attraversa a cavallo un lungo ponte che inizia a crollare quando è a metà percorso. Mentre Agro salta oltre l'ultimo varco nel ponte, la porzione su cui poggia inizia a staccarsi dalla fondazione, costringendo Agro a rischiare la perdita di equilibrio. Intuendo la caduta imminente, Agro si fionda in avanti per mettere Wander al sicuro sull'altro lato, compiendo un sacrificio per lui e cadendo nel fiume a centinaia di piedi sotto mentre il ponte cede finalmente. Wander prosegue a sconfiggere l'ultimo colosso, e la compagnia di Emon arriva al Shrine of Worship proprio quando l'ultima idol del tempio crolla; Wander appare poco dopo, gli occhi e la pelle ora completamente pallidi, e due piccole corna spuntano dalla testa. Dichiara che Wander è stato posseduto dai morti; Lord Emon ordina ai suoi guerrieri di ucciderlo. Mentre cerca di raggiungere Mono, un guerriero gli spara alla gamba con una balestra, mentre un altro lo trafigge al cuore con una spada. Il sangue nero schizza dalla ferita mentre il corpo di Wander si ricopre d'oscurità e cade a terra — una morte identica a quelle subite dai colossi. In seguito, lo spirito di Dormin possiede il corpo di Wander, trasformandolo in un gigante ombroso. Dormin, ora parlando con voce maschile, spiega che era stato diviso in sedici pezzi — i colossi — per sigillare il suo potere, e che entrando in Wander, che ha assorbito una forma fisica sconfiggendo ciascun colosso, ora è di nuovo integro. Mentre i suoi uomini fuggono, Lord Emon getta la spada antica in una piccola pozza sul retro della sala del tempio, creando un vortice di luce che consuma Dormin e Wander. Emon e i suoi uomini fuggono dalla terra vietata mentre il ponte che collega al tempio crolla alle loro spalle. Mentre arrivano sani e salvi all'ingresso della terra vietata, Emon esprime la speranza che, se Wander sia sopravvissuto, un giorno possa espiare i suoi crimini. Nel tempio, Mono si risveglia, ristabilita da Dormin in conformità con l'accordo con Wander, e Agro zoppica nel tempio con una zampa posteriore ferita. Mono segue Agro fino alla pozza in cui Wander e Dormin erano trascinati dall'incantesimo di Emon, trovando un bambino maschio con piccole corna sulla testa. Lei prende il bambino con sé, seguendo il cavallo verso livelli superiori dello Shrine of Worship, e arriva in un giardino segreto all'interno dello shrine mentre il gioco termina.