La trama del gioco segue da vicino quella di House of the Dead 2.[2] La storia inizia il 26 febbraio 2000, quando diversi agenti AMS sono stati inviati per indagare su un focolaio di zombi a Venezia, Italia. Il giocatore può controllare due personaggi, James e Gary, che sono inviati a trovare la "G" del gioco originale e poi incaricati di ripristinare l'ordine. La responsabilità per i focolai è presto attribuita a "Goldman," un magnate bancario e scienziato che cerca di porre fine al controllo umano sulla Terra. Gran parte del gioco ruota attorno alla distruzione delle creazioni di Goldman, concludendosi con il boss finale di "the Emperor." Si verifica una delle tre possibili sequenze finali comiche, a seconda delle risposte date alle domande poste per sconfiggere "the Emperor".