Il seguito di Zone of the Enders è incentrato sul combattimento mecha, con il giocatore che ancora una volta controlla l'Orbital Frame Jehuty. A differenza del prequel, il gioco è ora incentrato sugli elementi d'azione, e Jehuty dispone di un arsenale più ampio rispetto al gioco precedente. La trama è ambientata due anni dopo gli eventi di Zone of the Enders e si concentra su Dingo Egret, un ex membro dell'organizzazione militare marziana BAHRAM il cui leader Ridley "Nohman" Hardiman vuole riaverlo con sé. Nohman spara a Dingo dopo il suo rifiuto, ma l'agente Ken Marinaris salva Dingo collegando il suo corpo a Jehuty e lo costringe a collaborare per sconfiggere BAHRAM. Il gioco ha avuto un nuovo direttore, Shuyo Murata, che il produttore Hideo Kojima ha nominato per offrire un'esperienza diversa. Il team ha lavorato per rispondere alle critiche ricevute dall'originale Zone of the Enders, portando The 2nd Runner ad avere più elementi d'azione. Il gioco ha ricevuto una risposta critica generalmente favorevole grazie ai miglioramenti rispetto al gioco precedente. I critici hanno elogiato la grafica e gli elementi di gameplay del gioco, ma hanno criticato la sua breve durata e la presentazione. Nonostante la positiva reazione critica, il gioco ha registrato vendite mediocri. America del Nord e Giappone hanno ricevuto la versione regolare di ZOE2, ma la versione regolare di ZOE2 non è mai stata pubblicata in Europa. L'Europa ha invece ricevuto direttamente la ZOE2 Special Edition.