Ritornando a Grant City, una città in rapido sviluppo diventata in rovina, che precipita negli eccessi peggiori di crimine, avidità e corruzione; Dead to Rights: Retribution segue il vicepoliziotto Jack Slate mentre lotta per smascherare figure oscure che non si fermeranno davanti a nulla per esercitare la loro influenza letale sulla metropoli in rovina. Dead to Rights: Retribution costituirà una storia originale che ritrae eventi chiave che plasmano e definiscono il personaggio di Jack Slate, inclusa la maniera in cui lui e Shadow si uniscono per la prima volta come partner contro coloro che vorrebbero portare al tappeto una città un tempo grande.