In inFAMOUS 2, esistono persone dotate di abilità sovrumane, chiamate Conduits. Dalla creazione del primo Conduit, Cole MacGrath, l'emergere di altri ha destabilizzato la società umana. Allo stesso tempo, Cole ha appreso dal suo io del futuro, Kessler, che un potente Conduit noto come la "Beast" sorgerà per distruggere il mondo e che solo lui ha il potere di sconfiggerlo. Storia Dopo gli eventi di Infamous, Cole (Eric Ladin) e il suo amico Zeke (Caleb Moody) incontrano l'agente NSA Lucy Kuo (Dawn Olivieri), la quale li informa che il Dr. Sebastian Wolfe (Michael Ensign), l'uomo responsabile della creazione della Ray Sphere che ha conferito a Cole i suoi poteri, ha sviluppato una versione ancora più potente che gli darebbe abbastanza forza per fermare la Beast. Prima che possano partire per il laboratorio di Wolfe a New Marais, la Beast attacca Empire City. Cole cerca di respingerlo, ma anche il suo attacco più potente si rivela inutile. Il gruppo è successivamente costretto a fuggire poiché Empire City è completamente distrutta. Arrivati a New Marais, Cole e i suoi alleati scoprono che l'imprenditore energetico Joseph Bertrand III (Graham McTavish), un demagogo anti-Conduit, ha preso il controllo della città. Consapevole delle intenzioni di Wolfe, Bertrand ha la sua Militia, l'esercito privato, distruggere il laboratorio del dottore. Salvando Wolfe, Cole apprende che ha sviluppato il Ray Field Inhibitor, un dispositivo capace di privare i Conduit dei loro poteri. Prima che possa aiutare Cole a trovare i nuclei energetici necessari per alimentare il RFI, viene ucciso dalla Militia, che cattura anche Kuo. Mentre cercano di liberarla, Cole e Zeke incontrano Roscoe Laroche, un veterano del Vietnam che guida un movimento di resistenza opposto a Bertrand, e Nix (Nika Futterman), una Conduit capace di manipolare e accendere una sostanza nera simile al napalm, che ha condotto una guerra contro la Militia. Usando le informazioni raccolte da Zeke, Cole e Nix localizzano un laboratorio segreto dove Kuo, rivelata essere una Conduit, è stata costretta a trasferire i suoi poteri capaci di generare ghiaccio a un esercito di mercenari umani controllati da Bertrand. I due la liberano, ma finiscono anche per liberare i mercenari mentalmente instabili nella città. Con l'aiuto di Kuo e Nix, Cole mina l'influenza di Bertrand su New Marais, scoprendo infine che Bertrand, che è anche un Conduit, ha trasformato un gran numero di civili rapiti in mutanti in modo da poter terrorizzare la popolazione affinché lo sostenga. Nix spiega che quando era giovane, Bertrand, allora membro dei First Sons, usò una Ray Sphere costruita da Wolfe per ottenere poteri, uccidendo centinaia di persone innocenti, tra cui sua madre. Dopo aver capito che i suoi "poteri" erano in grado solo di trasformarlo in un mostro deforme, Bertrand giurò di purificare il mondo dai Conduits rovesciando orde di essi nel mondo nella speranza che gli umani alla fine si ribellino ed estinguano essi. Con i Conduit e il movimento di resistenza che uniscono le forze, Bertrand viene ucciso nella sua forma mutata, ponendo fine al suo tirannico dominio. Con la Beast a pochi chilometri da New Marais, Cole si riunisce con John White (Phil LaMarr), che pensava di essere morto nel processo di distruzione della prima Ray Sphere. John ammette di essere diventato la Beast e dà a Cole una visione dell'umanità che perisce da una pestilenza nata dalle radiazioni dell'Empire Incident. Poiché i Conduit sono immuni, White sostiene che l'unico modo per salvare il mondo per Cole sia voltare le spalle all'umanità. Dopo aver localizzato l'ultimo nucleo, Cole si prepara ad attivare il RFI. Tuttavia, si rende conto che, se lo farà, guarirà la pestilenza, ma ucciderà anche ogni Conduit sulla Terra. Kuo abbandona l'umanità per timore e si schiera con White, mentre Nix si allea con l'umanità poiché non sarà più speciale in un mondo di conduits.