Dopo aver appreso di avere solo un anno di vita a causa di sintomi simili alla sindrome di Werner, Snake è incaricato da Campbell, ora al lavoro con il Consiglio di Sicurezza delle Nazioni Unite, di assassinare Liquid Ocelot. In una zona di guerra mediorientale occupata da una delle PMC di Liquid, Snake incontra Drebin, un trafficante d'armi che inietta Snake nanomacchine per utilizzare le armi più all'avanguardia, e Meryl. Snake raggiunge Liquid, ma quest'ultimo trasmette un segnale che rende incapaci le persone vicine dotate di nanomacchine. Snake vede la Dottoressa Naomi Hunter, che parte con Liquid. In Sud America, Snake localizza Naomi, anche lei catturata da Liquid. Lei spiega che Liquid intende utilizzare la biometria di Big Boss per accedere e prendere il controllo del sistema di controllo delle armi dei Patriots. Snake scopre che il suo invecchiamento accelerato è dovuto a mutazioni genetiche intenzionali derivate da un clone umano, e che il virus FOXDIE dentro di lui muterà anch'esso entro mesi, diffondendosi tra la popolazione generale e causando una pandemia mortale. I soldati della PMC di Liquid rapiscono Naomi, ma Snake la salva, assistito da Drebin e Raiden, e fuggono, sebbene Raiden sia ferito da Vamp. Snake localizza un gruppo di resistenza dell'Europa dell'Est, che per caso possiede il corpo in coma di Big Boss, per guarire Raiden. EVA, la leader della resistenza, rivela di essere stata la madre surrogata di Snake e Liquid attraverso il processo di clonazione. Lo spostano su una barca, mentre i soldati PMC di Liquid attaccano bersagli fittizi. Liquid cattura il corpo e ottiene la biometria, intenzionato a infiltrarsi nel sistema dei Patriots usando il nucleo di intelligenza artificiale (IA) GW riparato come trojan. I soldati statunitensi arrivano per arrestare Liquid, ma lui li uccide dopo aver disabilitato le loro armi. Il corpo di Big Boss viene incenerito, e Snake salva EVA dalle fiamme quando lei cerca di salvare il corpo, ma entrambi rimangono gravemente feriti nel processo. Naomi parte con Liquid, ma Otacon li rintraccia. EVA muore per le sue ferite.