La storia di Nier Replicant inizia nell'estate del 2053 tra le rovine di una città non identificata. Una prolungata bufera di neve avvolge la regione, intrappolando i pochi sopravvissuti in un freddo opprimente con poco riparo e cibo minimo. Due superstiti all'assalto del cambiamento climatico si rifugiano tra i resti di un supermercato — un ragazzo e sua sorella. La ragazza soffre di una tosse incontrollabile, mentre suo fratello stanco valuta una decisione fatale. Il misterioso libro che giace tra loro provoca il fratello con la promessa di potere per aiutarlo. Basta che lui consegni la propria anima per ricevere il potere del tomo. Appaiono diversi mostri noti come le ombre e il fratello li fronteggia per proteggere la sorella con l'aiuto del libro. Dopo aver sconfitto le ombre, il ragazzo si ammala ulteriormente. La storia continua circa 1.412 anni nel futuro, dove un ragazzo di nome Nier affronta una lotta simile. Sua sorella unica è caduta vittima di una tosse violenta e deve rimanere a letto mentre lui cerca una cura. Sebbene sia trascorso molto tempo, il mondo in cui questo fratello e questa sorella vivono è, in molti modi, un tempo più semplice. Gli abitanti vivono in case modeste e lavorano insieme per garantire una vita migliore alla loro comunità. L'intero villaggio conosce la malattia della giovane Yonah e offre il proprio sostegno assumendo Nier per numerosi lavoretti e commissioni. Alcuni direbbero che il lavoro sia al di sotto di un uomo del suo calibro, ma tiene la testa alta e fa tutto ciò che può per prendersi cura della sorella, sperando nel contempo che il membro più saggio del villaggio, Popola, e la sua sorella gemella Devola possano trovare una cura.