La storia segue Travis Touchdown, un otaku stereotipato – la sua camera del motel è decorata con memorabilia di wrestling professionale e di anime – che vive in una condizione di quasi miseria nel motel No More Heroes, nella fittizia città di Santa Destroy, California. Dopo aver vinto un beam katana in un'asta su Internet, gli mancano i soldi per comprare videogiochi e video di wrestling. Dopo aver incontrato Sylvia Christel, accetta un lavoro per uccidere Helter Skelter, anche noto come "the Drifter", che gli vale l'11° posto dall'United Assassins Association, un organo di governo degli assassini. Realizzando di avere l'opportunità di arrivare in cima, si propone di assicurarsi l'ambita posizione di primo assassino nell'UAA.