Prison Break: The Conspiracy segue l'agente della Company Tom Paxton, che si infiltra nella prigione Fox River per monitorare il tentativo di salvataggio di suo fratello Lincoln Burrows, ingiustamente condannato. In parallelo con la prima stagione della serie TV, questo gioco stealth-action vede i giocatori muoversi all'interno dell'area della prigione, evitando di essere rilevati da guardie e detenuti ostili. I giocatori completano varie missioni che coinvolgono sorveglianza e infiltrazione, con la possibilità di impegnarsi in combattimento corpo a corpo quando si confrontano con altri detenuti. Tra una missione e l'altra, Paxton può partecipare ad attività della prigione come il sollevamento pesi, farsi tatuare e partecipare a combattimenti organizzati per ricompense.