Agosto del 1957. L'America è perduta. Quattro anni dopo la fine di Resistance 2, acclamato dalla critica, il Sentinel Joseph Capelli, radiato per disonore, ha rinunciato a combattere la minaccia Chimeran. Ora è nascosto insieme ad altri sopravvissuti, tra cui sua moglie e suo giovane figlio. Ma quando il Dottor Fyodor Malikov arriva con l'opportunità di infliggere un colpo alla forza occupante Chimeran, Capelli deve lasciare la sua famiglia e intraprendere il tortuoso viaggio dall'Oklahoma a New York City. Lungo la strada, incontrerà i resti dell'umanità rimasti in seguito all'invasione brutale dei Chimeran.