L'assassino seriale dementato Jigsaw ritorna con enigmi di tortura ancora più raccapriccianti, progettati per mettere alla prova i limiti dell'etica umana in Saw II: Flesh & Blood. Ambientato tra il secondo e il terzo film di Saw, Flesh & Blood mette i giocatori nei panni di Michael, figlio del protagonista del primo gioco, il detective David Tapp, mentre cerca indizi sulla morte di suo padre e diventa l'ultimo bersaglio di Jigsaw e del suo strano apprendista Pighead II. Il gameplay, ancora una volta, mescola abbondanti dosi di survival horror e risoluzione di puzzle, insieme a lievi elementi di combattimento. I giocatori cercano di aiutare se stessi e gli altri a uscire da situazioni di vita o morte completando con successo minigiochi e eventi quick-time. Il combattimento si presenta in due forme: i giocatori utilizzano attacchi corpo a corpo e una varietà di armi in battaglie fisiche contro i sicari di Jigsaw, oppure eseguono attacchi basati su enigmi che sfruttano trappole e pericoli ambientali. Diversi fascicoli di casi sono sparsi tra gli hotel, le fabbriche e le fogne in cui è ambientato il gioco, e i giocatori possono anche raccogliere un certo numero di bambole di Billy the Puppet nascoste in ogni livello. Come è avvenuto per il suo predecessore, Saw II: Flesh & Blood include molteplici finali basati sulle scelte che i giocatori compiono lungo la storia.