Un anno dopo gli eventi di Band of Thieves, Sly Cooper, Bentley, Murray e altri personaggi non identificati tentano di aprire la Cooper Vault su Kaine Island. Sfortunatamente, vengono intercettati da Dr. M, il proprietario dell'isola. Murray e Bentley riescono a scappare, ma un mostro afferra Sly. Durante questa scena, la vita di Sly gli passa davanti agli occhi, e il gioco mostra un flashback. Sly venne a sapere che la Cooper Vault era nascosta su Kaine Island da uno dei colleghi di suo padre, Jim McSweeney. La Cooper Vault contiene la ricchezza accumulata della Cooper Clan, costruita nei secoli. Sly andò a cercare la vault, solo per scoprire che M aveva costruito una fortezza sull'isola nel tentativo di mettere le mani sulla ricchezza nascosta nella Cooper Vault. Sly aveva bisogno di ulteriori esperti per superare l'ampia sicurezza di Dr. M; aveva bisogno che la Cooper Gang tornasse all'azione. Prima, Sly e Bentley cercano Murray, che aveva lasciato la squadra per colpa della ferita alla gamba di Bentley, che alla fine lo avrebbe paralizzato. Vengono a conoscenza di un boss mafioso, Octavio, che opera in Venice, Italy, dove si trovava Murray. Sly trova Dimitri in una cella presso la stazione di polizia locale. Lui accetta di trovare Murray se Sly lo aiuta a fuggire. Sly trova Murray, mentre sfugge a Carmelita Fox, che era diventata più ostile verso i crimini dall'ultimo loro incontro. Murray era diventato un apprendista di una figura amante della pace conosciuta come il Guru per diventare più pacifico. Murray si rifiuta di rientrare in squadra con Sly e Bentley finché i canali non saranno puliti, compito che gli era stato affidato dal Guru. Sly e Bentley sconfiggono Octavio, che aveva inquinato i canali con catrame come parte di un piano per minacciare la città affinché tornasse ad apprezzare l'opera. Dopo aver elaborato alcuni piani, distruggono il recital di comeback di Octavio, ma Octavio ferisce Bentley, facendo arrabbiare Murray al punto da lasciare il suo addestramento e affrontare Octavio, sconfiggendolo. Octavio viene arrestato, e Murray rientra nella squadra.