Tales of Xillia segue Jude Mathis, uno brillante studente di medicina che frequenta una scuola nella capitale, e Milla Maxwell, una donna misteriosa accompagnata da quattro esseri invisibili. I giocatori potranno scegliere tra Milla o Jude all'inizio della loro avventura nel mondo di Rieze Maxia, dove gli umani e gli spiriti vivono insieme in armonia. Il regno di Rashugal ha condotto esperimenti su un potente dispositivo che sta prosciugando la mana dal mondo. Riconoscendo il danno che sta infliggendo al mondo, Milla e Jude partono per un viaggio per distruggerlo e restituire la mana al mondo. Nel corso del gioco le loro vite si intrecceranno con un vasto cast di personaggi che insegnerà loro la forza di una convinzione incrollabile.