L'infestazione di zombi si è diffusa in tutto il mondo, riducendo il pianeta in desolazione e portando al crollo della civiltà. Nel 2019 (16 anni dopo gli eventi di The House of the Dead 4), una forza paramilitare guidata dall'agente in pensione dell'AMS Thomas Rogan si infiltra nella EFI Research Facility, un centro di ricerca precedentemente di proprietà del Dottor Roy Curien situato in un luogo non identificato in Europa o in America del Nord, per indagare su ciò che ha portato al collasso del mondo. Durante la missione, tutto il suo team viene ucciso, finché lui e il suo secondo in comando, il Capitano Dan Taylor, restano in vita. Quando riescono a trovare la risposta in un gigantesco laboratorio, Death, un gigantesco mutante che funge da guardia di sicurezza della struttura, uccide Taylor e ferisce Rogan. Mentre lottano per rimanere in vita, Rogan viene avvicinato da una figura non identificata in un abbigliamento semi-corporativo che offre aiuto. Il contatto con lui viene perso. Due settimane dopo, il 31 ottobre, la figlia di Rogan, Lisa, accompagnata dal suo ex socio, l'agente semi-pensionato "G", arriva nella struttura per salvarlo. Mentre attraversano la struttura, respingono orde di non morti, prima di incontrare Death, contro il quale combattono due volte. Successivamente combattono un bradipo deforme, The Fool, e una pianta tentacolare mutata chiamata The Sun. Lungo la strada, Lisa riflette con "G" su come deve vivere all'ombra del suo padre noto e che spesso è oggetto del suo confronto.