La storia inizia con Nathan "Nate" Drake (Nolan North) e Victor "Sully" Sullivan (Richard McGonagle) che entrano in un pub a Londra per incontrare un uomo di nome Talbot (Robin Atkin Downes), interessato ad acquistare l'anello di Nate. Durante l'incontro, Nate e Sully accusano Talbot di offrire loro banconote false, e ne segue una rissa. Dopo aver fatto strada tra i sicari di Talbot, Nate e Sully emergono in un vicolo, dove sono circondati e sottomessi da Charlie Cutter (Graham McTavish), sodale di Talbot. Vengono poi avvicinati dalla cliente di Talbot, Katherine Marlowe (Rosalind Ayres), che ruba l'anello di Drake. Nate tenta di rincorrerla, ma Cutter lo mette a terra e Sully, apparentemente uccidendoli. La storia torna indietro di vent'anni, dove un adolescente Nathan Drake (Billy Unger) esplora un museo a Cartagena, in Colombia, alla ricerca dell'anello di Sir Francis Drake, ma viene cacciato via dopo che le guardie lo sospettano di essere un ladro. Intrigato dalle azioni di Victor Sullivan, che a quel punto non conosce, Nate lo segue fino a un fabbro chiavista e lo scippa, prima di tornare al museo. Ruba l'anello, ma prima di poter lasciare viene catturato da Marlowe, dai suoi luogotenni e da Sully, che stava lavorando per lei. Nate fugge con l'anello, con gli agenti di Marlowe all'inseguimento, ma Sully salva Nate dagli agenti e decide di fargli da mentore.