Second Son si svolge nel 2016, sette anni dopo che il protagonista Conduit di Infamous 2, Cole MacGrath, si sacrifica per curare l'umanità da una piaga e distruggere The Beast. Cole usa la potente Ray Field Inhibitor, arma che lo uccide insieme alla maggior parte degli altri Conduits. Il governo degli Stati Uniti istituisce la D.U.P. per dare la caccia e catturare i rimanenti Conduits del mondo, etichettando i Conduits con il dispregiativo "Bioterrorists". Il protagonista è Delsin Rowe (Troy Baker), un artista di graffiti di 24 anni e il delinquente locale della riserva Akomish. Delsin possiede l'unica abilità Conduit di Power Mimicry, che gli permette di copiare i poteri di qualsiasi Conduit con cui venga in contatto. Suo fratello, Reggie (Travis Willingham), è lo sceriffo locale e spesso arresta Delsin per i suoi atti di vandalismo. Entrambi sono Akomish Native Americans, i cui territori si trovano sul litorale di Salmon Bay, Washington. L'antagonista è Brooke Augustine (Christine Dunford), la direttrice della D.U.P. e una Conduit con potere sul Concrete. Le sue azioni nella riserva Akomish spingono Delsin a recarsi a Seattle, ora sotto lockdown da parte delle forze D.U.P. Delsin e Reggie incontrano altri tre Conduits: Henry "Hank" Daughtry (David Stanbra), un detenuto con controllo su Smoke; Abigail "Fetch" Walker (Laura Bailey), un'ex tossicodipendente che usa i suoi poteri Neon per dare la caccia a trafficanti di droga a Seattle; ed Eugene Sims (Alex Walsh), un recluso appassionato di videogiochi che usa i suoi poteri Video (materializzazione digitale) per salvare Conduits sospetti dalla D.U.P. Dopo che Reggie sorprende Delsin a vandalizzare un cartellone, la loro successiva discussione viene interrotta quando un camion militare che trasportava tre prigionieri Conduit si schianta sulla riserva Akomish. Due dei Conduits scappano, ma Delsin riesce a tirare fuori dal relitto Hank, il terzo, assorbendone involontariamente i poteri del fumo nel processo. Sbalordito e spaventato, Delsin insegue Hank nel tentativo di capire cosa sia successo e come controllare i suoi poteri. Tuttavia, entrambi vengono accerchiati da Brooke Augustine. Lei rinchiude Hank nel cemento e interroga Delsin, sospettando che nasconda qualcosa. Delsin può scegliere di dire ad Augustine la verità sui suoi poteri o di non dire nulla. Indipendentemente dalla scelta di Delsin, Augustine lo mette fuori combattimento prima di procedere agli altri membri della tribù. Delsin si risveglia una settimana dopo e scopre che Augustine ha torturato il resto della tribù in un tentativo fallito di ottenere informazioni. Tuttavia, li ha lasciati morire gradualmente a causa di schegge di cemento conficcate nei loro corpi, inclusa la loro leader Betty (Karen Austin). Reggie, che era stato risparmiato dalla tortura, scopre che l'unico modo per rimuovere le schegge è usare il potere di Augustine su di loro. Delsin realizza di poter assorbire i poteri di Conduit e decide di andare a Seattle per prendere i poteri di Augustine e salvare la tribù. Reggie accompagna Delsin, a malincuore, per tenerlo d'occhio. Arrivano a Seattle e scoprono che è stato messo sotto stretto controllo marziale dalla D.U.P. per trovare gli altri Conduits fuggiti. Con l'aiuto di Reggie, Delsin combatte contro le forze della D.U.P. e rintraccia frammenti centrali per sviluppare i suoi poteri. Incontra infine gli altri due Conduits fuggiti, Fetch ed Eugene, e assorbe i loro poteri. Dopo entrambe le confrontazioni, Delsin difende i Conduits da Reggie, che inizialmente li considera dei "mostri", e può scegliere di redimerli o corromperli.