Second Son è ambientato nel 2016, sette anni dopo che il protagonista Conduit di Infamous 2, Cole MacGrath, si sacrifica per curare l'umanità da una pestilenza e distruggere The Beast. Cole usa l'arma potente Ray Field Inhibitor, che lo uccide insieme alla maggior parte degli altri Conduit. Il governo degli Stati Uniti istituisce la D.U.P. per dare la caccia e catturare i rimanenti Conduit nel mondo, etichettando i Conduit con il dispregiativo "Bioterroristi". Il protagonista è Delsin Rowe (Troy Baker), un artista di graffiti di 24 anni e il teppista locale della riserva Akomish. Delsin possiede l'unica abilità Conduit chiamata Power Mimicry, che gli permette di imitare i poteri di qualsiasi Conduit con cui venga in contatto. Suo fratello, Reggie (Travis Willingham), è lo sceriffo locale e spesso arresta Delsin per i suoi atti di vandalismo. Entrambi sono nativi Akomish, il cui territorio si trova sulla riva di Salmon Bay, Washington. L'antagonista è Brooke Augustine (Christine Dunford), la direttrice della D.U.P. e una Conduit con poteri su Concrete. Le sue azioni nella riserva Akomish spingono Delsin a recarsi a Seattle, ora sottoposta a lockdown da parte delle forze della D.U.P. Delsin e Reggie incontrano altri tre Conduit: Henry "Hank" Daughtry (David Stanbra), un detenuto che controlla il fumo; Abigail "Fetch" Walker (Laura Bailey), un'ex tossicodipendente che usa i suoi poteri Neon per dare la caccia a trafficanti di droga illegali a Seattle; ed Eugene Sims (Alex Walsh), un ossessionato di videogiochi che usa i suoi poteri Video (materializzazione digitale) per salvare i sospetti Conduit dalla D.U.P. Dopo che Reggie sorprende Delsin a vandalizzare una pubblicità, la loro discussione viene interrotta quando un camion militare che trasportava tre prigionieri Conduit si schianta nella riserva Akomish. Due dei Conduit fuggono, ma Delsin riesce a estrarre Hank dal relitto, assorbendo involontariamente i suoi poteri del fumo. Sconvolto e spaventato, Delsin insegue Hank nel tentativo di capire cosa sia successo e come controllare i propri poteri. Tuttavia, i due vengono accerchiati da Brooke Augustine. Lei rinchiude Hank nel calcestruzzo e interroga Delsin, sospettandolo di nascondere qualcosa. Delsin può scegliere di dire ad Augustine la verità sui suoi poteri o di tacere. Indipendentemente dalla scelta di Delsin, Augustine lo stordisce prima di rivolgersi agli altri membri della tribù. Delsin si risveglia una settimana dopo e scopre che Augustine ha torturato il resto della tribù in un tentativo fallito di ottenere informazioni. Tuttavia, li ha lasciati morire gradualmente a causa di schegge di calcestruzzo conficcate nei loro corpi, inclusa la loro leader Betty (Karen Austin). Reggie, che è stato risparmiato dalla tortura, scopre che l'unico modo per rimuovere le schegge è usare il potere di Augustine su di loro. Delsin realizza di poter assorbire i poteri di Conduit e decide di andare a Seattle per impossessarsi dei poteri di Augustine e salvare la tribù. Reggie acconsente ad accompagnare Delsin per tenerlo d'occhio. Raggiungono Seattle e scoprono che è stato imposto un rigido stato di legge marziale dalla D.U.P. per trovare gli altri Conduit fuggiti. Con l'aiuto di Reggie, Delsin combatte contro le forze della D.U.P. e rintraccia frammenti centrali per sviluppare i suoi poteri. Incontra infine gli altri due Conduit fuggiti, Fetch ed Eugene, e assorbe i loro poteri. Dopo entrambe le confrontazioni, Delsin difende i Conduit dalle accuse di Reggie, che inizialmente li considera dei "freak", e può scegliere di redimerli o corromperli.