Second Son si svolge nel 2016, sette anni dopo che il protagonista Conduit di Infamous 2, Cole MacGrath, si sacrifica per curare l'umanità da una pestilenza e distruggere The Beast. Cole usa l'arma potente Ray Field Inhibitor, che lo uccide insieme alla maggior parte degli altri Conduit. Il governo degli Stati Uniti istituisce la D.U.P. per cacciare e catturare i restanti Conduits del mondo, attribuendo ai Conduits l'etichetta dispregiativa 'Bioterrorists'. Il protagonista è Delsin Rowe (Troy Baker), un artista di graffiti di 24 anni e il delinquente locale della riserva Akomish. Delsin possiede l'unica abilità di Conduit chiamata Power Mimicry, che gli permette di copiare i poteri di qualsiasi Conduit con cui venga in contatto. Suo fratello, Reggie (Travis Willingham), è lo sceriffo locale e spesso arresta Delsin per i suoi atti di vandalismo. Entrambi sono Akomish Native Americans, il cui territorio si estende sul litorale di Salmon Bay, Washington. L'antagonista è Brooke Augustine (Christine Dunford), direttrice della D.U.P. e Conduit con potere sul Concrete. Le sue azioni nella riserva Akomish spingono Delsin a recarsi a Seattle, ora sotto lockdown da parte delle forze della D.U.P. Delsin e Reggie incontrano altri tre Conduits: Henry "Hank" Daughtry (David Stanbra), un detenuto con controllo su Smoke; Abigail "Fetch" Walker (Laura Bailey), un'ex-drogata che usa i suoi poteri Neon per dare la caccia ai trafficanti di droga a Seattle; ed Eugene Sims (Alex Walsh), un recluso appassionato di videogiochi che usa i suoi poteri Video (materializzazione digitale) per salvare i Conduit sospetti dalla D.U.P. Dopo che Reggie sorprende Delsin a vandalizzare un cartellone pubblicitario, la loro successiva discussione viene interrotta quando un camion militare che trasportava tre prigionieri Conduit si schianta nella riserva Akomish. Due dei Conduit fuggono, ma Delsin riesce a tirare fuori Hank dal relitto, assorbendo involontariamente i suoi poteri del fumo nel processo. Scioccato e spaventato, Delsin insegue Hank nel tentativo di capire cosa sia successo e come controllare i suoi poteri. Tuttavia, entrambi sono accerchiati da Brooke Augustine. Lei incastra Hank nel cemento e interroga Delsin, sospettandolo di nascondere qualcosa. Delsin può scegliere di dire ad Augustine la verità sui suoi poteri oppure di tacere. Indipendentemente dalla scelta di Delsin, Augustine lo stordisce prima di proseguire verso gli altri membri della tribù. Delsin si risveglia una settimana dopo e scopre che Augustine ha torturato il resto della tribù nel tentativo fallito di ottenere informazioni. Tuttavia, li ha lasciati morire gradualmente per mezzo di frammenti di cemento conficcati nei loro corpi, tra cui la loro leader Betty (Karen Austin). Reggie, che è stato risparmiato dalla tortura, scopre che l'unico modo per rimuovere i frammenti è usare il potere di Augustine su di loro. Delsin realizza di poter assorbire i poteri dei Conduit e decide di andare a Seattle per prendere i poteri di Augustine e salvare la tribù. Reggie accompagna Delsin a malincuore per sorvegliarlo. Arrivano a Seattle e scoprono che è stata posta in stato di legge marziale dalle forze della D.U.P. per trovare gli altri Conduit fuggiti. Con l'aiuto di Reggie, Delsin combatte contro le forze della D.U.P. e rintraccia frammenti centrali per sviluppare i suoi poteri. Alla fine incontra gli altri due Conduit fuggiti, Fetch ed Eugene, e assorbe i loro poteri. Dopo entrambe le confrontazioni, Delsin difende i Conduit da Reggie, che inizialmente li considera dei "freak", e può scegliere di redimerli o corromperli.