Second Son si svolge nel 2016, sette anni dopo che il protagonista Conduit di Infamous 2, Cole MacGrath, si sacrifica per curare l'umanità da una pestilenza e distruggere The Beast. Cole usa l'arma potente Ray Field Inhibitor, che lo uccide e la maggior parte degli altri Conduits. Il governo degli Stati Uniti istituisce la D.U.P. per cacciare e catturare i rimanenti Conduits nel mondo, etichettando i Conduits con il dispregiativo "Bioterroristi". Il protagonista è Delsin Rowe (Troy Baker), un artista di graffiti di 24 anni e il delinquente locale della riserva Akomish. Delsin possiede l'abilità unica di Conduit, la Power Mimicry, che gli permette di copiare i poteri di qualsiasi Conduit con cui venga in contatto. Suo fratello, Reggie (Travis Willingham), è lo sceriffo locale e spesso arresta Delsin per i suoi atti di vandalismo. Entrambi sono Akomish Native Americans, la cui terra si trova sulla riva di Salmon Bay, Washington. L'antagonista è Brooke Augustine (Christine Dunford), la direttrice della D.U.P. e una Conduit con potere sul Concrete. Le sue azioni nella riserva Akomish spingono Delsin a recarsi a Seattle, ora sotto lockdown dalle forze D.U.P. Delsin e Reggie incontrano tre altri Conduits: Henry "Hank" Daughtry (David Stanbra), un condannato con controllo sullo Smoke; Abigail "Fetch" Walker (Laura Bailey), un'ex tossicodipendente che usa i suoi poteri Neon per cacciare i trafficanti di droga illegali a Seattle; ed Eugene Sims (Alex Walsh), un recluso appassionato di videogiochi che usa i suoi poteri Video (materializzazione digitale) per salvare i Conduit sospettati dalla D.U.P. Dopo che Reggie sorprende Delsin a vandalizzare un cartellone, la loro discussione viene interrotta quando un camion militare che trasportava tre prigionieri Conduit si schianta nella riserva Akomish. Due dei Conduits scappano, ma Delsin riesce a tirare fuori Hank dalle macerie, assorbendone involontariamente i poteri del fumo nel processo. Sconvolto e spaventato, Delsin insegue Hank nel tentativo di capire cosa sia successo e come controllare i suoi poteri. Tuttavia, entrambi vengono accerchiati da Brooke Augustine. Lei rinchiude Hank nel cemento e interroga Delsin, sospettandolo di nascondere qualcosa. Delsin può scegliere di dire ad Augustine la verità sui suoi poteri o di tacere. Indipendentemente dalla scelta di Delsin, Augustine lo mette fuori combattimento prima di passare agli altri membri della tribù. Delsin si risveglia una settimana dopo e scopre che Augustine ha torturato il resto della tribù in un tentativo fallito di ottenere informazioni. Tuttavia, li ha lasciati morire gradualmente da schegge di cemento conficcate nei loro corpi, inclusa la loro leader Betty (Karen Austin). Reggie, che è stato risparmiato dalla tortura, apprende che l'unico modo per rimuovere le schegge è usare il potere di Augustine su di loro. Delsin realizza di poter assorbire i poteri di Conduit e decide di andare a Seattle per prendere i poteri di Augustine e salvare la tribù. Reggie acconsente a malincuore ad accompagnarlo per tenerlo d'occhio. Arrivano a Seattle e scoprono che è stata posta sotto stretta legge marziale dalla D.U.P. per trovare gli altri Conduits fuggiti. Con l'aiuto di Reggie, Delsin combatte contro le forze della D.U.P. e rintraccia frammenti di core per sviluppare i propri poteri. Incontra infine gli altri due Conduits fuggiti, Fetch ed Eugene, e assorbe i loro poteri. Dopo entrambe le confrontazioni, Delsin difende i Conduits da Reggie, che inizialmente li considera dei "freak", e può scegliere di redimere o corrompere.