Le prime due run seguono i rispettivi punti di vista di 2B e 9S durante un'invasione iniziale. Dopo aver aperto una via per missioni future, vengono inviati a eliminare le minacce delle macchine per la Resistenza, guidata da Anemone, che fornisce loro supporto. Durante le loro missioni, 2B e 9S scoprono che le macchine stanno esplorando le società e i concetti umani. I due collaborano con un gruppo di macchine pacifiche guidato da Pascal; combattono contro Adam ed Eve, manifestazioni fisiche della rete delle macchine, che rivelano che i loro creatori furono distrutti secoli fa, e incontrano A2, un'androide ribelle in fuga da YoRHa. Adam viene ucciso da 2B dopo che cattura 9S. Durante la sua guarigione, 9S scopre un glitch nei server di YoRHa quando sincronizza se stesso e 2B, e apprende che l'umanità era estinta molto prima dell'invasione aliena. Il loro ultimo residuo è un server basato sulla Luna che contiene i resti incompleti del genoma umano. YoRHa perpetua il mito della loro sopravvivenza per mantenere alto il morale e dare agli androidi un "dio" per cui combattere. Con Adam morto, Eve impazzisce per il dolore e guida le macchine al suo comando in una frenesia. 2B e 9S uccidono Eve per fermare la furia, ma 9S viene infettato dal virus logico di Eve, costringendo 2B a ucciderlo. Tuttavia, la coscienza di 9S sopravvive all'interno della rete locale delle macchine. La terza run inizia mentre YoRHa lancia un'invasione su vasta scala. Un attacco di virus logico—reso possibile dal "glitch" che 9S aveva precedentemente scoperto—corrompe ogni unità YoRHa, comprese quelle nel Bunker, eccetto 2B e il 9S ripristinato. 2B e 9S si separano nel caos successivo, e 2B è infettata dal virus logico. Scoperta da A2, 2B carica i suoi ricordi nella sua spada e le chiede di prendersi cura di 9S. Un 9S ingenuo assiste all'uccisione misericordiosa di 2B da parte di A2 e giura vendetta contro di lei. Contemporaneamente, una torre creata dalle macchine emerge dalla terra, separando i due prima che possano combattere. La prospettiva si divide tra A2 e 9S due settimane dopo questi eventi. A2—la sopravvissuta a una prova per YoRHa—trova sé stessa a empatizzare con le macchine; assiste alla distruzione del villaggio di Pascal, poi i suoi "figli" si suicidano per paura quando vengono attaccati. Pascal prega A2 di cancellargli la memoria o di ucciderlo; A2 può compiere una delle due azioni o lasciarlo. Un 9S sempre più instabile indaga sulle piattaforme di raccolta delle risorse della torre, combatte resti di macchine e scopre che la torre è progettata per lanciare un missile contro il server basato sulla Luna. Entrambi entrano infine nella torre, con Devola e Popola che si sacrificano per aprirla.