Risk of Rain 2 segue l'equipaggio di UES: Safe Travels mentre cercano di trovare UES: Contact Light e eventuali sopravvissuti lungo il loro percorso. Devono cercare di sopravvivere alla fauna ostile e all'ambiente mentre la difficoltà aumenta nel tempo, navigando su Petrichor V tramite i teletrasportatori sparsi per tutto il pianeta. L'equipaggio cicla all'infinito tra molti ambienti distinti, ma arriva sulla luna per sconfiggere il boss finale. Con ogni partita imparerai i modelli dei tuoi avversari, e anche le probabilità più sfavorevoli possono essere superate con abbastanza abilità. Un sistema di scalatura unico significa che sia tu sia i tuoi avversari aumentano illimitatamente di potere nel corso di una partita: ciò che una volta era uno scontro con un boss, col tempo diventerà un nemico comune. Numerosi sopravvissuti, oggetti, nemici e boss ritornano in Risk 2, e molti nuovi si uniscono alla lotta. Nuovi sopravvissuti come l'Artificer e MUL-T fanno il loro debutto accanto a sopravvissuti classici come l'Engineer, la Huntress, e naturalmente il Commando. Con oltre 75 oggetti da sbloccare e sfruttare, ogni partita ti costringerà a ideare strategie astute per uscire da situazioni difficili.