Un anno dopo gli eventi di Band of Thieves, Sly Cooper, Bentley, Murray e altri personaggi non identificati tentano di aprire la Cooper Vault sull'Isola Kaine. Sfortunatamente, vengono intercettati da Dr. M, il proprietario dell'isola. Murray e Bentley riescono a fuggire, ma un mostro afferra Sly. In questa scena, la vita di Sly gli passa davanti agli occhi, e il gioco fa un salto all'indietro nel tempo. Sly scoprì che la Cooper Vault era nascosta sull'Isola Kaine grazie a uno dei colleghi di suo padre, Jim McSweeney. La Cooper Vault conteneva la ricchezza accumulata dal Clan Cooper, costruita nei secoli. Sly andò a cercare la Cooper Vault, solo per scoprire che M aveva costruito una fortezza sull'isola nel tentativo di mettere le mani sulla ricchezza nascosta nella Cooper Vault. Sly aveva bisogno di ulteriori esperti per superare la sicurezza estesa di Dr. M; aveva bisogno che la Cooper Gang tornasse in azione. Prima di tutto, Sly e Bentley cercano Murray, che aveva lasciato la squadra per il senso di colpa di aver causato l'infortunio alla gamba di Bentley, che avrebbe finito per paralizzarlo. Scoprono un boss della mafia, Octavio, che opera a Venezia, in Italia, dove si trovava Murray. Sly trova Dimitri in una cella della stazione di polizia locale. Dimitri accetta di trovare Murray se Sly lo aiuta a fuggire. Sly trova Murray, mentre evita Carmelita Fox, che era diventata più ostile ai crimini dall'ultimo loro incontro. Murray era diventato un apprendista di una figura pacifista nota come il Guru per diventare più pacifico. Murray si rifiuta di rientrare in squadra con Sly e Bentley finché i canali non fossero stati puliti, il compito che gli aveva affidato il Guru. Sly e Bentley sconfiggono Octavio, che aveva inquinato i canali con catrame come parte di un piano per minacciare la città affinché tornasse ad apprezzare l'opera. Dopo aver elaborato alcuni piani, distruggono il recital di ritorno di Octavio, ma Octavio ferisce Bentley, rendendo Murray così arrabbiato da abbandonare il suo addestramento, affrontare Octavio e sconfiggerlo. Octavio viene arrestato e Murray rientra nella squadra.