La storia inizia con Nathan "Nate" Drake (Nolan North) e Victor "Sully" Sullivan (Richard McGonagle) che entrano in un pub a Londra per incontrare un uomo di nome Talbot (Robin Atkin Downes), interessato ad acquistare l'anello di Nate. Durante l'incontro, Nate e Sully accusano Talbot di offrire loro banconote false, e ne segue una rissa. Dopo aver fatto strada tra i tirapiedi di Talbot, Nate e Sully emergono in un vicolo, dove vengono circondati e messi fuori gioco da Charlie Cutter (Graham McTavish), membro della coorte di Talbot. Vengono poi avvicinati dal cliente di Talbot, Katherine Marlowe (Rosalind Ayres), che ruba l'anello di Drake. Nate tenta di inseguirla, ma Cutter li spara a terra, apparentemente uccidendoli. La storia fa un salto indietro di 20 anni, quando un giovane Nathan Drake (Billy Unger) esplora un museo a Cartagena, Colombia, alla ricerca dell'anello di Sir Francis Drake, ma viene scacciato dopo che i guardiani lo sospettano di essere un ladro. Affascinato dalle azioni di Victor Sullivan, che all'epoca non conosce, Nate lo segue fino a un fabbro di chiavi e gli sfila dalla tasca, prima di tornare al museo. Ruba l'anello, ma prima di poter lasciare viene catturato da Marlowe, dai suoi scagnozzi e da Sully, che stava lavorando per lei. Nate fugge con l'anello, con gli agenti di Marlowe alle calcagna, ma Sully salva Nate dagli agenti e decide di diventare il suo mentore.