Diversi anni dopo la sua ultima avventura, l'ex cacciatore di tesori Nathan Drake è costretto a tornare nel mondo dei ladri. Con la posta in gioco molto più personale, Drake parte per un viaggio intorno al mondo alla ricerca di una cospirazione storica dietro a un leggendario tesoro pirata. La sua più grande avventura metterà alla prova i suoi limiti fisici, la sua determinazione e, soprattutto, ciò a cui è disposto a rinunciare per salvare le persone che ama.