Anni prima degli eventi del primo gioco, Nate e Sam cercano la fortuna del pirata Henry Avery, che saccheggiò una fortuna durante la rapina Gunsway del 1695. Accanto a Rafe, i fratelli Drake si infiltrano in una prigione panamense per accedere all'ex cella del primo ufficiale di Avery, dove Nate scopre un idolo cavo di San Dismas. Quando il direttore della prigione, che li aveva aiutati, pretende una parte, Rafe lo uccide impulsivamente, scatenando una fuga frenetica. Nate e Rafe riescono a fuggire, ma Sam è colpito dalle guardie, si presume morto. Quindici anni dopo, a seguito degli eventi del gioco precedente, Nate è in pensione con sua moglie Elena, ma sente la mancanza dell'eccitazione della sua vecchia vita. Viene visitato da Sam, che è sopravvissuto ai colpi di arma da fuoco e ha trascorso quel periodo in carcere. Spiega che è fuggito con il signore della droga Hector Alcazar, che pretende che Sam trovi la fortuna di Avery o venga ucciso. Nate accetta di aiutare Sam, mentendo a Elena dicendo di aver accettato un lavoro di recupero in Malesia che in realtà aveva rifiutato. Aiutati da Sully, i Drake rubano un idolo duplicato di San Dismas da un'asta illegale in Italia, mettendoli in conflitto con Nadine Ross, una mercenaria sudafricana, e il suo datore di lavoro, Rafe, che è ancora alla ricerca della fortuna di Avery. Una mappa all'interno dell'idolo conduce i Drake alla cattedrale di San Dismas nelle Highlands scozzesi. Lì scoprono un tempio nascosto e una mappa che evidenzia King's Bay in Madagascar.