Dopo gli eventi di Chicago, San Francisco diventa la prossima città a installare il CTOS (sistema operativo centrale), che collega tutto e tutti. Marcus Holloway, un hacker intelligente di Oakland, in California, viene punito per un crimine che non ha commesso dal sistema CTOS 2.0 aggiornato, che lo etichetta come sospetto. Rendendosi conto che il sistema arreca segretamente danno agli innocenti cittadini di San Francisco, decide di collaborare con il gruppo di hacker DedSec per abbattere il CTOS 2.0 della città e Blume, l'azienda dietro di esso. Marcus si unisce a DedSec e lavora con gli altri hacker Sitara, Wrench, Horatio e Josh, e iniziano a usare le loro abilità per smascherare organizzazioni e corporazioni corrotte che usano segretamente dati CTOS personali rubati per il proprio guadagno. Il gioco inizia con la prova di iniziazione di Marcus in DedSec: eliminare dal database il proprio profilo CTOS. Avendo successo, viene accettato in DedSec. Ben presto gli arriva la segnalazione su una falsa chiesa chiamata New Dawn che funge da organizzazione criminale. Alla fine, Marcus scopre l'esistenza di Bellwether, un programma di manipolazione dei dati alimentato dai dati CTOS da Dušan Nemec, CTO di Blume, per manipolare la finanza e la politica mondiale. DedSec in seguito riesce a reclutare l'assistenza dell'hacker veterano Raymond "T-Bone" Kenney, determinato a contrastare Blume. Con il suo aiuto, DedSec riesce a svelare la corruzione dell'FBI e di numerose aziende della Silicon Valley, come Nudle, Tidis e Galilei, e ad abbattere i capi della Tezcas, una gang di strada violenta che ha rapito il membro DedSec Horatio Carlin e lo ha ucciso dopo che si è rifiutato di collaborare con loro. Scoprono che Blume sta pianificando di installare una rete satellitare progettata per aggirare i cavi dati sottomarini, che darebbe a Blume un monopolio sui dati elettronici e sulle borse mondiali; si infiltrano quindi nell'area di lancio di uno dei satelliti per installare una backdoor. Per abbattere Blume e Dušan una volta per tutte, Marcus si introduce nella sede di Blume a San Francisco e hacka i loro server, esponendo l'esistenza di Bellwether e la corruzione di Dušan. Dušan viene arrestato per frode e Blume è sottoposta a indagine, sebbene DedSec decida di continuare a combattere contro Blume. In una scena finale estesa aggiunta tramite una patch post-lancio, due individui non identificati osservano che nuove cellule DedSec e gruppi hacktivisti stanno emergendo in tutto il mondo in risposta allo scandalo Blume di San Francisco, e che è giunto il momento di mettere in moto i loro piani, forse preludio a un terzo capitolo di Watch Dogs.