Isaac Clarke è un ingegnere qualunque, in missione per riparare una vasta e ramificata astronave, la USG Ishimura, solo per scoprire che qualcosa è andato terribilmente storto. L'equipaggio della nave è stato massacrato e infettato da un flagello alieno... e la sua amata compagna Nicole è persa da qualche parte a bordo. Ora Isaac è solo, dotato solo dei suoi attrezzi e delle sue abilità ingegneristiche, mentre cerca di svelare il mistero da incubo di ciò che è successo a bordo dell'Ishimura. Intrappolato con creature ostili chiamate 'necromorphs', Isaac affronta una battaglia per la sopravvivenza, non solo contro i pericoli sempre più minacciosi della nave, ma contro la propria sanità mentale che crolla.