Ore dopo gli eventi del primo gioco, Gabriel Logan e Lian Xing sono nemici dello Stato agli occhi dell'Agenzia dopo aver scoperto la sua connessione con Syphon Filter, etichettati come terroristi dal pubblico in generale. L'operativa dell'Agenzia Dillon Morgan cattura Lian presso i magazzini PharCom, costringendo Gabe e i soldati CBDC a incontrarsi con l'ex operativa dell'Agenzia Teresa Lipan in Arizona. Contemporaneamente, l'Agenzia invia in allerta uno squadrone di F-22 Raptors per intercettare il loro trasporto sulle Montagne Rocciose del Colorado. Gabe e il tenente CBDC Jason Chance scendono dalla montagna, alla ricerca del loro aereo e di una scatola di dischi dati PharCom. L'operativa dell'Agenzia Steven Archer cerca di fermarli a ogni costo. Un gruppo di cospiratori, tra cui Mara Aramov e il direttore dell'Agenzia Lyle Stevens, fanno un accordo per consegnare il virus a un generale cinese rinnegato di nome Shi-Hao. Nel frattempo, Lian si ristabilisce in una base dell'Aeronautica degli Stati Uniti, dove Morgan, Derek Falkan e Thomas Holman collaborano con la dottoressa Elsa Weissinger di PharCom per estrarre plasma infetto dai soggetti di test. Lian scopre che l'altro soggetto era il CEO di PharCom Jonathan Phagan, che sopravvisse alla ferita da proiettile a sufficienza da permettere all'Agenzia di prendere il plasma. Weissinger protesta che Phagan sia utile e vada tenuto vivo per ulteriori ricerche. Tuttavia, Morgan, intenzionato a non permettere che il governo degli Stati Uniti trovi il CEO di PharCom infetto da un virus sconosciuto, disattiva l'assistenza vitale, chiudendo una questione in sospeso. Lian scappa dall'edificio medico e interroga Holman per scoprire che Morgan sta pianificando un'altra operazione al PharCom Expo Center per trovare un disco di crittografia. Dopo aver ucciso Falkan, lascia la base in un elicottero e si allea con Gabe per affrontare le forze di Archer. Gabe spara ad Archer durante la sua fuga e recupera i dati PharCom. I protagonisti seguono Holman al Expo Center e uccidono Morgan prima che possa recuperare il disco che cercava. Dopo aver decifrato i dati PharCom, Teresa si rende conto che mancano alcune informazioni. L'altra metà deve trovarsi con il direttore russo della SVR Uri Gregorov, che era apparso nei magazzini prima che Gabe partisse. Dato che Lian e Uri si conoscono, concordano di incontrarsi a Mosca. Aramov scatena una sparatoria mentre si incontrano, e Lian insegue Gregorov. Più tardi Lian scopre che lui è un impostore al servizio di Mara e che sta cercando l'altra metà dei dati. L'uomo ammette che il vero Gregorov si trova in un gulag russo, nella Prigione di Aljir, che una volta tenne Lian prigioniera. Gregorov aveva scoperto un piano per vendere il virus a Shi-Hao, quindi Aramov intervenne. Lian interrompe l'esecuzione di Gregorov ma viene quasi uccisa dal virus e crolla. Gabe la riporta negli Stati Uniti, mentre Gregorov promette di gestire Shi-Hao. Gabe e Teresa tornano nella casa sicura della Virginia gestita da Lawrence Mujari, un patologista freelance. Hanno scambiato i dati PharCom con l'Agenzia per il vaccino di Lian. Il direttore Stevens tradisce Gabe nei laboratori dell'Agenzia a New York City, ma Logan scappa e costringe la dottoressa Weissinger a dargli il vaccino. Gabe scopre anche che Chance è sopravvissuto alla missione in Colorado, il che lo rende libero. Inseguito da agenti SWAT della NYPD e dal personale dell'Agenzia, Gabe si affretta verso il loro elicottero. Lungo la strada, Logan è costretto a fornire copertura a un ufficiale SWAT il cui partner è ferito. Lo fa, ma Stevens, che in seguito prende in ostaggio l'agente, gli ordina di deporre le armi. Nonostante Logan si sia arreso, Stevens uccide comunque l'ufficiale. Prima che possa essere colpito, Gabe viene trascinato nelle fogne da un'esplosione che Teresa provoca. Gabe presume che Chance sia stato ucciso nei laboratori poiché Teresa dice che non è mai arrivato sull'elicottero. Gabe e Teresa alla fine accerchiano Stevens, e Gabe lo spara a sangue freddo. Gabe e Teresa raggiungono l'elicottero per trovare Chance in un'armatura corporea fornita dall'Agenzia, impenetrabile. Lui lavorava per loro e le spara. Gabe lo sospettava poiché l'Agenzia aveva sempre saputo dove si trovava in Colorado. I due uomini combattono, e Gabe uccide l'uomo in cui aveva riposto fiducia usando un fucile d'assalto che spinge Chance contro le pale dell'elicottero, decapitandolo. Un servizio di notizie rivela che l'esistenza dell'Agenzia è ora di dominio pubblico, e il Segretario di Stato degli Stati Uniti Vincent Hadden promette che il governo indagherà. Guarisce Lian e prepara una tomba per Teresa. Lui, Lian e Lawrence tengono un piccolo memoriale e promettono di continuare a lottare mentre i soldati li sorvegliano da lontano. In una scena post-credit, Hadden e Aramov emergono da un elicottero, con Aramov che dice che l'Amministrazione cadrà presto, permettendo a Hadden di diventare Presidente. Anche se una squadra di soldati chiede il permesso di uccidere Gabe e la sua squadra, Hadden annulla l'operazione, dicendo a Mara di avere altri piani per Gabe. Aramov ride mentre lo schermo sfuma al nero.