La storia è ambientata due anni dopo il Leafmore Incident (gli eventi del primo Obscure); l'incidente Leafmore è stato in qualche modo insabbiato. Shannon e Kenny sono ora iscritti presso la vicina Fallcreek University, mentre Stan sta rifacendo la sua vita come autista di un camion per le consegne. Stan e Kenny devono assumere farmaci per prevenire che gli effetti della pianta infestino i loro corpi, mentre Shannon è riuscita ad adattarsi ai cambiamenti. All'inizio della storia, un nuovo farmaco creato da un fiore strano sta rapidamente diffondendo la sua influenza tra la popolazione dell'Università. Ben presto, un piccolo gruppo di studenti, insieme ai sopravvissuti della Leafmore High, deve affrontare un'orda di mutanti e cercare di rimanere in vita. Le spore si diffondono in tutta la città e, successivamente, in tutto il paese. L'epidemia inizia durante una festa di fratellanza della ΔΘГ. Amy e Kenny sono i primi ad arrivare, ma trovano il luogo infetto non appena entrano. Gli studenti incontrano poi uno scienziato, Richard James, professore di biologia dell'università, che aiuta il giocatore diverse volte. Dopo un po', il gruppo è raggiunto da Corey e Mei, che cercano di fuggire. Una volta all'esterno, Sven viene quasi investito da qualcuno che guida l'auto di Corey, così Corey e Amy inseguono il ladro dell'auto nel bosco. Nel frattempo, Mei, che riceve una chiamata dalla sua gemella Jun, va con Sven a salvarla, ma fallisce poiché Jun viene uccisa da un mostro. La coppia trova l'auto di Corey, tuttavia il proprietario si arrabbia e, insieme ad Amy, uccide il ladro ora mutato. Dopo ancora un po' di cammino notano un uomo deturpato, combattono contro alcuni nuovi mostri (Arpie) e attraversano la foresta fino ad arrivare al "Fallcreek University Hospital", dove trovano Shannon e suo fratello Kenny, quest'ultimo gravemente malato a causa di aver sniffato il farmaco prodotto dal fiore della spora nera. Non riesce a trovare la sua medicina e alla fine soccombe, trasformandosi in un mostro. Poi l'intero gruppo si riunisce all'atrio orientale dell'ospedale, dove preparano una dinamite chimica per distruggere un muro e raggiungere il parcheggio. Sven e Corey aiutano tutti ad entrare in un magazzino, ma vengono sorpresi da Kenny, ora mostruoso, che scaraventa Corey contro un palo e uccide Mei, causando grande dolore a Corey. Stan, avendo risposto al richiamo di Kenny prima di mutare, si riunisce al gruppo sopravvissuto e li guida via, finché non va fuori strada e cade in una diga. Shannon e Stan esplorano la diga e il gruppo si riunisce finalmente per ritrovare Amy in un angolo della stanza. Dopo aver trovato Amy scoprono che ciò è stato il risultato delle azioni di Kenny, il quale aveva insinuato di averla stuprata. Il gruppo riesce a fuggire, ma Corey e Shannon restano e lo sconfiggono facendolo cadere in una fossa da cui gli cade addosso una gigantesca apparecchiatura metallica. Con il progredire del gioco, Stan e Shannon si avvicinano sempre di più. Mentre cercano un luogo dove rifugiarsi, Amy e Sven esplorano e vengono assaliti da un uomo dal volto sfigurato che brandisce una motosega. L'uomo sfigurato combatte con Sven per permettere ad Amy di fuggire. Quando lo trovano impalato su un gancio da carne dall'uomo sfigurato in una casa abbandonata, Stan e Shannon inseguono l'uomo sfigurato, arrivando tra le rovine della scuola del primo Obscure e un albero con giganteschi rami mobili. L'enorme albero era in realtà i resti mutati di Leonard Friedman (da Obscure), mentre l'uomo sfigurato è suo figlio Jedidiah. Friedman si era iniettato una variante di virus che lo mutò, e che fu poi trasmessa a Jedidiah. Stan e Corey uccidono l'albero Friedman, mentre Corey termina Jedidiah, vendicando la morte di Sven. Ritornati, trovano Richard e un'ambulanza che porta via Amy incinta. Stan e Corey scoprono che la fraternità Delta Theta Gamma non è solo una normale confraternita universitaria, ma un'antica e potente organizzazione che vuole sfruttare il potere della Mortifilla. L'ambulanza porta via Stan, Shannon, Amy e Corey, ma si schiantano su un ponte dopo aver attraversato una nuvola di spore. Stan e Shannon cercano di scoprire dove si trovi il nuovo punto di raccolta di Richard e cercano di raggiungerlo, mentre Corey va a salvare Amy. Lungo la strada, si imbattono nel museo della Delta Theta Gamma all'interno di Fallcreek e scoprono che sono responsabili di aver insabbiato l'incidente Leafmore e di essere coinvolti nell'esperimento di Fredman con la Mortifilla. Scoprono inoltre che Josh e Ashley, i loro amici di Leafmore, erano stati uccisi da Jedidath dopo aver indagato sulla casa abbandonata dove vive Jedidath. Corey arriva per primo per assistere Richard mentre parte con Amy a bordo di un elicottero. Ma il viaggio viene interrotto da un Kenny ancora vivo e più potente; Corey decide di combattere Kenny, ma la lotta non dura a lungo perché Kenny riesce a infettare Corey. Quando Shannon e Stan raggiungono il nuovo punto di destinazione vedono Corey, proprio quando è stato infettato prima del loro ingresso, in ginocchio. Dice che Mei era l'unica a cui teneva, poi si suicida. Stan e Shannon uccidono Kenny schiacciandolo con una gigantesca piattaforma di luci sopra il campo di football. Mentre Kenny giace morente sotto la piattaforma, gli chiede a Shannon di prendersi cura di suo figlio, ma Shannon giura che non gli permetterà di vivere. L'elicottero che trasporta Amy e Richard si riempie di una nuvola di spore prima di esplodere. Stan chiede a Shannon cosa fare dopo; lei risponde che continuerà e taglierà tutti i legami di famiglia, nonché fermerà l'organizzazione Delta Theta Gamma.