Durante una pattuglia della città un giorno, Spider-Man nota diversi malviventi che tentano di rapinare una banca e li ferma. Più tardi, quella notte, dopo aver cenato con i suoi amici Mary Jane Watson (per la quale nutre sentimenti segreti) e Harry Osborn (che disprezza Spider-Man, incolpandolo della morte del padre), Peter nota un furgone inseguito dalla polizia e lo segue fino al Queensboro Bridge, dove l'inseguimento ha provocato un gigantesco incidente stradale. Come Spider-Man, salva diversi civili e poliziotti in pericolo prima di seguire il furgone fino a un magazzino, dove trova malviventi che stanno scaricando esplosivi. Mentre combatte i malviventi, gli esplosivi provocano un incendio di vaste proporzioni, ma Spider-Man riesce a spegnere le fiamme e a neutralizzare i restanti criminali. Più tardi, Harry presenta Peter al Dottor Otto Octavius, uno scienziato nucleare che sta cercando di realizzare un esperimento di potenza di fusione, sponsorizzato da Oscorp, che fornirebbe una fonte di energia illimitata a Manhattan. Octavius diventa rapidamente suo amico e inizia a fare da mentore a Peter. Mentre maneggia materiali pericolosi, Octavius indossa un arnese composto da potenti braccia tentacolari robotiche dotate di intelligenza artificiale. Durante una dimostrazione pubblica, Peter e Harry assistono; un picco di potenza provoca la destabilizzazione del reattore di fusione. Octavius si rifiuta di spegnere il reattore, che diventa critico, uccidendo sua moglie e bruciando il chip inibitore che impediva alle braccia di collegarsi al suo sistema nervoso. Peter, nei panni di Spider-Man, chiude l'esperimento, distruggendolo nel processo. Più tardi, l'IA delle braccia inizia a influenzare Octavius, e lui diventa il malvagio Dottor Octopus, deciso a portare a termine il suo lavoro a qualunque costo.