Il gioco inizia con gli X-Men e la Brotherhood of Mutants che uniscono le forze per salvare Professor X e Polaris. Cyclops, Storm e Wolverine si incontrano con Magneto, Mystique e Sabretooth in un avamposto carcerario militare in Groenlandia per liberare Professor X. Dopo averlo liberato, le squadre si spostano verso il rifugio mutante fittizio Genosha. Trovano l'isola devastata dalle forze di Apocalypse dove incontrano brevemente Mister Sinister, che stava sperimentando sui mutanti Genoshan, e combattono Abyss, Lady Deathstrike e Zealot. Gli X-Men spostano tra i detriti e scoprono cosa stava cercando. Scoprono che Quicksilver è stato rapito da Apocalypse, che rapisce anche Beast dall'X-Mansion. Beast riesce a indicare alla squadra la direzione del Savage Land, una riserva segreta preistorica in Antartide. Le squadre si fanno strada attraverso il Savage Land, ostacolando temporaneamente i piani di Apocalypse e sconfiggendo anche Grizzly, Garokk, Mikhail Rasputin e Sauron. Apocalypse poi si dirige per conquistare New York. Le squadre lavorano per aiutare Nick Fury a riconquistare il controllo dei Sentinels da Bastion, sabotando l'esercito e le risorse di Apocalypse e sconfiggendo Holocaust e le Stepford Cuckoos, Stryfe e Deadpool sotto controllo mentale, ma anche Emma Frost e Angel vengono rapiti. Angel viene involontariamente trasformato da Apocalypse e Mister Sinister in Archangel, uno dei Horsemen of Apocalypse. Viene assegnato come sentinella alla torre di Apocalypse. Le squadre sconfiggono Archangel e si infiltrano nella torre dove trovano Beast, ora sotto il controllo di Mister Sinister; quest'ultimo rapisce Sabretooth e fugge con Apocalypse e Mister Sinister in Egitto. Scoprono che il piano di Apocalypse è usare Polaris, Quicksilver, Emma Frost e Sabretooth—quattro mutanti con quello che lui chiama Harmonic DNA—come parte di una macchina per alimentare un esperimento che gli conceda enormi poteri. Le squadre seguono quindi Apocalypse in Egitto, dove sconfiggono Mister Sinister liberando Beast dal controllo di Sinister. Dopo aver superato l'ultimo guardiano, Living Monolith, le squadre affrontano Apocalypse e lo sconfiggono rubandogli i poteri dalla sua macchina. Nella scena finale, Magneto e Professor X si separano ancora una volta come avversari, osservando che Apocalypse è stato sconfitto ma non distrutto. Beast si chiede perché la macchina non abbia funzionato correttamente, chiedendosi se il sabotaggio sia stato un fattore. Mentre l'X-Jet si allontana, Sinister è visto sulla cima della piramide, ridendo, insinuando che abbia sabotato la macchina.