Durante un viaggio, il nobile umano Kain viene assalito e ucciso da una banda di assassini. Mortanius gli offre la possibilità di vendicarsi — Kain acconsente, a qualunque costo, e si risveglia vampiro. Dopo aver ucciso i suoi aggressori, Mortanius gli dice che, pur essendo stati gli strumenti della sua morte, non erano la causa ultima. Alla ricerca della verità e di una cura per la sua maledizione vampirica, Kain si dirige verso i Pillars of Nosgoth. Là, Ariel spiega che deve distruggere il Circle of Nine prima di poter realizzare la pace. Kain inizia rintracciando e uccidendo Nupraptor, e poi affronta Malek, ma il loro duello si conclude in un pareggio. Per sconfiggere Malek, Kain chiede consiglio all'Oracle of Nosgoth. L'Oracle lo mette in guardia contro le Legions of the Nemesis, e gli ordina di cercare Vorador, vecchio avversario di Malek. Quando i due si incontrano, Vorador accoglie Kain e offre la sua assistenza, ma esorta il neofita ad abbracciare il vampirismo e a non intromettersi negli affari dell'umanità. Posseduto dall'anziano vampiro, che funge da esempio di ciò che diventerà se non troverà una cura, Kain persiste e, in uno scontro decisivo, Vorador sconfigge Malek mentre Kain uccide Bane the Druid e DeJoule the Energist. Più tardi, dopo aver ucciso Azimuth the Planer e aver recuperato un dispositivo di time-streaming, Ariel informa Kain che deve invece dare priorità alla guerra contro The Nemesis, i cui eserciti minacciano di conquistare Willendorf. Kain convince il re Ottmar a radunare i suoi soldati contro le Legions in una definitiva resistenza, ma la battaglia si rivela disastrosa. Ottmar muore, le forze di Willendorf sono sopraffatte, e Kain, accerchiato, usa il dispositivo di time-streaming per fuggire. Esce cinquant’anni nel passato, e uccide la versione più giovane di The Nemesis di quest’epoca — l’amato Re William the Just — per scatenare un paradosso temporale che espunge le Legions dalla linea temporale. Tuttavia, quando Kain torna al presente, scopre che l’omicidio di William ha scatenato una nuova purga vampirica. L'Oracle of Nosgoth — rivelato essere Moebius the Time Streamer, membro del Circle — guida la crociata genocida e, avendo architettato le azioni di Kain fin dall'inizio, porta a compimento la sua trappola uccidendo Vorador. Kain uccide Moebius, ma resta l'ultimo del suo genere. Ai Pillars, assiste a una disputa tra Mortanius e Anarcrothe the Alchemist, che rivela che Mortanius è un guardiano, e colpevole della morte sia di Ariel sia di Kain. Sedotto da The Dark Entity, Mortanius fu controllato contro la sua volontà e costretto a uccidere Ariel. Per correggere l’equilibrio, creò Kain, una creatura potente abbastanza da distruggere il Circle. Mortanius uccide Anarcrothe, e poi cede alla possessione di The Dark Entity (il quale è responsabile di tutto ciò che è accaduto in Nosgoth) che Kain sconfigge. Con solo un Pilastro rimasto non restaurato, Kain raggiunge un’epifania: egli stesso è l’ultimo membro folle del Circle, l’ignaro successore di Ariel come guardiano dell’equilibrio, selezionato nel breve intervallo tra la sua morte e la corruzione dei Pilastri. La «cura» al vampirismo che cercava è la sua stessa morte. I giocatori possono scegliere se salvare il mondo — un finale in cui Kain sacrifica la sua vita, assicurando l’estinzione dei vampiri e la restaurazione di Nosgoth — oppure condannare il mondo, nel qual caso i Pilastri crollano, lasciando Nosgoth in una desolazione irredimibile, con Kain che abbraccia appieno la sua maledizione e continua a vivere come la più potente entità del territorio. Questa seconda scelta è considerata il finale canonico che porta al resto della serie.