Gli eventi di Golden Abyss si svolgono prima di Uncharted: Drake's Fortune. L'avventuriero Nathan Drake accompagna l'amico di vecchia data Jason Dante in un sito di scavo a Panama guidato dalla diffidente Marisa Chase. Sul posto trovano i corpi di conquistatori spagnoli avvelenati e una lapide di sepoltura con un simbolo visigoto. Dopo che Dante deve partire per una telefonata, Marisa mostra a Drake un amuleto che ha nascosto a Dante, ereditato da suo nonno Vincent Perez, e i due decidono di unirsi. Nathan e Marisa vengono poi attaccati e catturati dal vero socio di Dante, il signore della guerra Roberto Guerro, ma i due riescono a scappare. Vanno quindi a casa di Perez, che aveva assunto Dante per continuare la sua ricerca dopo una diagnosi di cancro terminale; Dante ha pagato Guerro per avere accesso al sito in cambio di una parte del tesoro che Guerro userà per finanziare il suo conflitto, mentre Marisa era andata lì per portare a termine il lavoro della sua famiglia. I due scoprono che la lapide si riferisce a Sete Cidades, un'antica setta cristiana dedita a trovare le Sette Città d'Oro. Fra Marcos de Niza, membro della setta, aveva fatto parte di una spedizione fallita guidata da Francisco Vásquez de Coronado per trovare la città di Quivira.