Il gioco inizia con il protagonista, insieme ai compagni di scuola Hidehiko "Brown" Uesugi, Yuka Ayase e Masao "Mark" Inaba, che giocano a un gioco da salotto di fortune-telling chiamato "Persona" mentre Kei Nanjō e Yukino Mayuzumi osservano. Dopo aver giocato, il gruppo vede una figura spettrale, e il protagonista, Mark, Nanjō e Yukino perdono conoscenza. Il protagonista viene poi trascinato nel regno di Philemon, che gli conferisce il potere di Persona e lo avverte che il suo nuovo potere sarà presto necessario. Dopo che i quattro si riprendono e su suggerimento della loro insegnante Saeko, vanno a fare un controllo e visitare la compagna di classe Maki Sonomura in ospedale. Mentre la visitano, Maki si ammala, e mentre aspettano notizie, l'unità di terapia intensiva (ICU) dove è in cura scompare e la città viene attaccata da demoni, manifestazioni evocavate dall'oscurità interiore delle persone. Usando i loro Personas, i quattro si difendono, e dopo aver incontrato Eriko "Elly" Kirishima, si dirigono al Santuario Ayama della città per trovare la madre di Maki, Setsuko. All'arrivo, trovano Setsuko ferita dopo un attacco di Takahisa Kandori. Setsuko lo rivela essere l'autore delle modifiche alla città, causate da una macchina in grado di alterare la realtà chiamata Deva System. Nanjō e Mark escono per confrontare SEBEC, mentre il protagonista, Elly e Yukino riportano Setsuko a scuola. Da questo punto, il gioco si divide in due percorsi: la rotta SEBEC e la rotta Snow Queen. Nella rotta SEBEC, se il protagonista decide di affrontare SEBEC, viene inizialmente raggiunto da una Maki apparentemente guarita, poi Nanjō gli chiede di aiutare a salvare Mark, che è stato catturato dai demoni. Il protagonista, Maki e Nanjō salvano Mark, ma lungo la strada Maki mostra una strana mancanza di alcune memorie, tra cui quella di essere stata ricoverata in ospedale. Dopo aver salvato Mark e infiltrato SEBEC, il gruppo affronta Kandori. Dopo averlo accerchiato all'interno del Deva System, compare una ragazza in nero chiamata Aki e lascia il gruppo incosciente. Quando si risvegliano, si ritrovano in una versione duplicata, idealizzata del loro mondo. Il gruppo alla fine trova e accerchia Kandori, la cui meta ultima era diventare una divinità e trovare un significato nella vita. Dopo un combattimento iniziale, Kandori è posseduto dalla sua Persona Nyarlathotep, poi infine sconfitto. Prima di morire, Kandori rivela che la Maki che ha viaggiato con il gruppo è la "Ideal Maki", una versione di se stessa dal cuore della vera Maki. Aki e una ragazza in bianco chiamata Mai sono anch'esse pezzi di Maki, e l'idealizzata Mikage-cho è stata creata da Maki, e portata nella realtà quando lei si è legata inaspettatamente al Deva System. Il gruppo deve aiutare Maki a evitare il sentiero che Kandori sta percorrendo verso l'isolamento e le sue azioni attuali. Il gruppo riesce a convincere Ideal Maki a ignorare le azioni inconscie della sua versione originale e a unirsi a loro nel risolvere il problema. Dopo aver salvato l'io vero di Maki dal Sea of Souls, dove inizia tutta la vita umana, il gruppo deve poi confrontarsi con Pandora, un aspetto di Maki che vuole usare il Deva System per distruggere tutto. Quando Pandora è sconfitto, tutti i pezzi di Maki si fondono di nuovo in uno solo, invertendo gli effetti sulla città e restituendole piena salute. Philemon incontra il gruppo e li congratula per il loro successo. La rotta Snow Queen, che si svolge nella città di Mikage-cho, si sblocca indagando su una leggenda metropolitana all'interno della scuola riguardante una maschera teatrale usata nelle rappresentazioni de "The Snow Queen": quasi tutti coloro che indossano la maschera per interpretare il ruolo principale sono morti, ad eccezione di Saeko, la cui amica è scomparsa invece. Dopo aver trovato la maschera, il protagonista incontra Saeko, che indossa la maschera e viene posseduta da uno spirito al suo interno. Congelando l'intera città, la Saeko posseduta genera tre torri, con gli spiriti di coloro che sono stati uccisi in precedenza dalla maschera come guardiani, mentre allestisce il suo Ice Castle all'interno del liceo. Insieme a Yukino, Ayase, Elly, Brown e Nanjō, il protagonista parte per salvare Saeko. Philemon li contatta e dice che l'unico modo per salvare Saeko è lo Specchio Demone, che può rimuovere la fonte della maledizione della maschera. Lo spirito che possiede Saeko si rivela essere l'ex compagna di classe Tomomi Fujimori, che fu orribilmente sfigurata dalla maschera quando la indossò al posto di Saeko. Usando lo Specchio, il gruppo è in grado di liberare Saeko e riportare Tomomi in pace. Viene poi rivelato che Tomomi stessa era controllata dalla Night Queen Asura, una potente entità che vuole avvolgere il mondo nell'oscurità. Dopo aver sconfigto la Night Queen, la città è liberata dal suo potere.