Il gioco si svolge in qualche punto della linea temporale della terza stagione della serie The X-Files. La storia segue un giovane agente dell'FBI con base a Seattle di nome Craig Willmore (interpretato da Jordan Lee Williams) a cui l'Assistente Direttore Walter Skinner è stato affidato per indagare sulla scomparsa degli agenti Fox Mulder e Dana Scully, visti l'ultima volta nell'area di Everett, nello stato di Washington. Willmore deve usare i suoi strumenti di spionaggio all'avanguardia: occhiali per visione notturna, una macchina fotografica digitale, PDA (un Apple Newton), grimaldelli, un kit di reperti, una pistola standard, una coppia di manette e un distintivo per seguire la loro traccia. Lungo il percorso, è affiancato da una detective della Seattle Police Department di nome Mary Astadourian (interpretata da Paige Witte) e una sottotrama minore riguarda lo sviluppo di una relazione tra i due. Diversi attori della serie TV riprendono i loro ruoli nel gioco, tra cui David Duchovny (Mulder), Gillian Anderson (Scully), Mitch Pileggi (Skinner), Steven Williams (X), Bruce Harwood, Tom Braidwood e Dean Haglund (The Lone Gunmen) e—molto brevemente e a seconda dell'esito del gioco—William B. Davis (The Smoking Man). Il gioco è ambientato e è stato girato a Seattle. Gli attori della serie TV hanno registrato le loro apparizioni relativamente brevi nel gioco poco prima di entrare in produzione sul lungometraggio. La trama del gioco riguarda alieni che prendono il controllo dei corpi degli esseri umani e contiene molti riferimenti alla mitologia extraterrestre della serie. Durante lo svolgimento del gioco la data del 'presente', aprile 1996, viene visualizzata accanto ad alcune località, collocando questo 'episodio' dopo l'episodio della terza stagione 'Avatar' e prima di 'Wetwired', che si svolgono rispettivamente il 7 marzo e il 27 aprile. Questo periodo è anche successivo al primo incidente con l'olio nero alieno nell'episodio 'Piper Maru' della terza stagione. La sceneggiatura di X-Files The Game è stata scritta da Richard Dowdy, Greg Roach e Frank Spotnitz, da una storia di Chris Carter e Frank Spotnitz.