La storia del gioco è simile a quella del secondo film, Vampire Hunter D: Bloodlust (che, a sua volta, è basato sul terzo romanzo). Essenzialmente, D, un cacciatore di vampiri Dhampir (traslitterato come Dunpeal), viene assunto da un vecchio di nome Elbourne per salvare sua figlia Charlotte, che è stata rapita da un vampiro, Meier Link. Se sua figlia fosse già mutata in vampiressa, allora D dovrebbe ucciderla in modo umano. Inoltre, il figlio di Elbourne ha assunto una squadra di cacciatori di vampiri umani noti come i Marcus Brothers per fungere da supporto. Ci sono, tuttavia, un numero piuttosto significativo di differenze tra il film e il gioco. La storia del gioco è più snella e l'intera vicenda si svolge principalmente all'interno del castello di Camila. Solo due dei mutanti Barbarois (Benge e Mashira) compaiono come nemici; Caroline non è presente. Borgoff e Leila sono stati gli unici membri dei Marcus Brothers ad essere notevolmente presenti, con Leila che in realtà diventa un personaggio giocabile a un certo punto; Kyle, Nolt e Grove fanno pochi camei nelle scene di intermezzo, e in seguito vengono trovati morti. Ci sono tre finali possibili basati sulle azioni del giocatore nel gioco, uno dei quali è simile alla fine del film.