Sewer Shark si svolge in un futuro post-apocalittico in cui la distruzione ambientale ha costretto la maggior parte dell'umanità a vivere sottoterra. Il giocatore veste i panni di un pilota alle prime armi in una banda di «cavalieri delle fogne», il cui compito è sterminare creature mutate per mantenere pulita una vasta rete di fognature per Solar City, un'isola paradisiaca da cui il malvagio Commissioner Stenchler (Robert Costanzo) impartisce i suoi ordini e le sue critiche. Il co-pilota del giocatore, Ghost (David Underwood), valuta la prestazione durante tutto il gioco, mentre un piccolo robot chiamato Catfish (doppiato da Robert Weaver) avanza in ricognizione e dà indicazioni. Il giocatore è in seguito assistito da Falco (Kari G. Peyton), una jockey femmina che crede che esista una via nascosta verso la superficie. Falco viene poi catturata da Stenchler, che minaccia di mutarla in una delle sue minioni prive di mente. Questa trama viene sventata quando Ghost e il giocatore raggiungono Solar City.