E.V.O. racconta la saga dell'evoluzione della vita sulla Terra, con un sottotesto di mito della creazione e di evoluzione politeistica. Il giocatore assume il ruolo di una delle innumerevoli miliardi di forme di vita create da Gaia, la figlia nutriente e benevola di Sol, il Sole. Tra le creature note come vita, esiste una competizione per evolversi, e la migliore forma di vita otterrà alla fine il privilegio di entrare nel Garden of Eden e diventare marito e compagno di Gaia. Man mano che il gioco avanza, diventa presto evidente che una misteriosa forza esterna sta interferendo con l'evoluzione sulla Terra in modo distruttivo. Cristalli strani non originari di Gaia compaiono in tutto il pianeta, e creature che mangiano i cristalli si trasformano in esseri mostruosamente potenti che dominano tutte le altre forme di vita, sovraccaricano le risorse e interrompono il flusso dell'evoluzione. In ogni Età al personaggio giocante è affidato il compito di affrontare le specie trasformate dai cristalli e sconfiggerle affinché l'evoluzione della vita possa continuare come previsto. Nell'ultima Età, l'Età dell'Eden, il giocatore apprende che un'entità misteriosa sta controllando le altre forme di vita del mondo e inviandole contro il giocatore. Questa entità risulta essere Bolbox, una forma di vita che si è evoluta in un essere avanzato mostruoso e malvagio consumando i cristalli, credendo di essere il primo umano, ma in realtà è un gigantesco organismo unicellulare. Nell'ultimo combattimento del gioco, il giocatore e Bolbox combattono per determinare chi otterrà l'ingresso in Eden e diventerà il partner di Gaia. Bolbox viene sconfitto, e il giocatore si unisce a Gaia in Eden e riceve il dono dell'intelligenza. Viene inoltre rivelato che i cristalli sono stati introdotti sulla Terra da una civiltà avanzata su Marte, che, fraintendendo, desiderava aiutare la Terra accelerandone l'evoluzione con i cristalli. Rendendosi conto dei pericoli creati dai cristalli, i Martiani decidono di lasciare la Terra in pace e osservare finché non diventi sufficientemente evoluta da poter interagire con loro.