Lufia II: Rise of the Sinistrals funge da prequel a Lufia & the Fortress of Doom, le cui vicende si svolgono novantanove anni prima. La narrazione esplora le origini degli antagonisti della serie, i Sinistrals, un gruppo di superumani. I giocatori interpretano l'antenato di Maxim, il protagonista del primo gioco, mentre intraprende una missione dopo aver incontrato Iris, una donna misteriosa. Maxim cerca altri eroi per unirsi a lui e impedire ai Sinistrals di seminare il caos e distruggere il mondo. Come il suo predecessore, Rise of the Sinistrals segue il formato di un RPG a turni in stile giapponese, con un tocco di elementi puzzle. Il gioco integra puzzle intricati all'interno della progettazione dei dungeon, richiedendo ai giocatori di utilizzare vari oggetti e accessori per risolverli. Inoltre, introduce il sistema "Capsule Monsters", che permette ai mostri evocati di partecipare alle battaglie. Queste creature evolvono attraverso il consumo di armi, armature o frutti speciali. A differenza del primo gioco, i dungeon in Rise of the Sinistrals non contengono combattimenti casuali, poiché i nemici si muovono visibilmente sullo schermo.