La cutscene introduttiva del gioco ne racconta la trama. Essa inizia con i Turtles che guardano un telegiornale in TV durante una domenica sera, mentre April O'Neil riporta da Liberty Island. All'improvviso, Krang irrompe usando un gigantesco esoscheletro (visto occasionalmente nella serie animata) e ruba la Statue of Liberty, pochi istanti prima che Shredder prenda in ostaggio le onde radio per riderne dei Turtles. I Turtles si lanciano all'azione nel centro di New York e inseguono i Foot per le strade e nelle fogne della città (poi al Technodrome nella versione SNES), dove Shredder li manda attraverso un warp temporale. I Turtles devono combattere l'esercito di Shredder sia nel passato che nel futuro per tornare a casa. Affrontano Shredder finché non muore e la Statue of Liberty viene riportata al suo posto.