Zack è un nuovo pirata in missione per diventare il più grande pirata di sempre. In questo gioco di puzzle-avventura, lui e il suo fedele compagno scimmia magico cercano tesori mentre aiutano lo scheletro del leggendario pirata Barbaros. Zack & Wiki: Quest for Barbaros' Treasure è presentato come una serie di livelli in cui il giocatore guida Zack nell'eseguire una serie di azioni per permettergli di raccogliere il tesoro. Il giocatore deve dedurre quali azioni avranno l'effetto desiderato senza innescare trappole o attirare l'attenzione dei nemici. L'uso della maggior parte degli strumenti fa passare il gioco a una prospettiva in prima persona, e al giocatore è richiesto di tenere e maneggiare la Wiimote come se fosse l'oggetto sullo schermo.