Deadly Creatures permette ai giocatori di impersonare un giovane scorpione maschio peloso del deserto e una tarantola adulta femmina e impegnarsi in combattimenti brutali contro altri aracnidi, insetti, ratti e rettili. Le due creature hanno stili di gioco differenti, con i livelli dello scorpione che presentano un gameplay più orientato all'azione, mentre la tarantola è più orientata alla furtività, con livelli meno lineari. Il Wii Remote e il Nunchuk sono utilizzati sia per muoversi che per attaccare, con i controlli di movimento integrati per attacchi speciali e mosse finali, mentre la tarantola utilizza anche la funzione puntatore per sparare fili di seta. Nuove abilità vengono acquisite man mano che il giocatore progredisce nel gioco. Insieme all'eliminazione di comuni artropodi quali porcellini di terra, grilli, scarabei e ragni lupo, la maggior parte dei quali può essere divorata per recuperare salute, il giocatore affronta anche boss tra cui un Gila Monster, un serpente a sonagli e, infine, un essere umano. Gli scontri tra le creature sono descritti come simili a film di mostri, con un impatto simile alle battaglie in King Kong e Jurassic Park, sebbene su una scala più piccola.